相比于藥的研發(fā)周期長(zhǎng)，體外診斷試劑盒更像是手游市場(chǎng)，是一個(gè)快速變革的紅海市場(chǎng)。比如說(shuō)從ibrutinib到Acalabrutinib，同一個(gè)靶點(diǎn)的二代產(chǎn)品要做完整個(gè)臨床試驗(yàn)，證明安全性有效性才可以申請(qǐng)上市。而未來(lái)隨著科學(xué)發(fā)展，某一天新的靶點(diǎn)與某種癌癥的關(guān)系得到學(xué)界的共識(shí)，也許從試劑盒設(shè)計(jì)而言就是多增加了一套引物，產(chǎn)品更新迭代很快。這里小編想從產(chǎn)品原理分拆來(lái)看分子診斷市場(chǎng)。

實(shí)體瘤產(chǎn)品的45個(gè)基因

1. 產(chǎn)品設(shè)計(jì)以目的為導(dǎo)向

目前基因檢測(cè)產(chǎn)品市場(chǎng)主要有生殖生育，癌癥，細(xì)菌病毒感染等。從收入端看，生殖生育中的產(chǎn)前段PGS、NIPT檢測(cè)占主導(dǎo)。熱賣(mài)產(chǎn)品為T(mén)21，T18，T13的染色體異常檢測(cè)，相對(duì)簡(jiǎn)單，檢測(cè)copy數(shù)，相應(yīng)測(cè)序深度較低。第二大板塊則是來(lái)自于癌癥診斷板塊，限于費(fèi)用及目前對(duì)人類對(duì)基因的認(rèn)識(shí)程度，做全基因測(cè)序的人群非常少。

大部分公司產(chǎn)品開(kāi)發(fā)以癌癥種類為導(dǎo)向，比如非小細(xì)胞肺癌。非小細(xì)胞肺癌的主要突變基因是EGFR，多為exon19,20位點(diǎn)的28個(gè)突變，這里的產(chǎn)品設(shè)計(jì)就為”是否發(fā)生了突變？“， 而不是”在哪里，突變成了什么？“，對(duì)應(yīng)的測(cè)試手段就不是測(cè)序，做巢式ARMS PCR就可以了。

ARMS PCR原理，簡(jiǎn)單省錢(qián)的方法設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)一套引物，分為inside和outside，突變的位點(diǎn)無(wú)法配對(duì)擴(kuò)增，通過(guò)凝膠電泳區(qū)分PCR產(chǎn)品大小來(lái)做點(diǎn)突變判斷。

講到這里抓舉一個(gè)眼前的例子，2018年1月19日，CFDA批準(zhǔn)艾德的人類EGFR基因普通便檢測(cè)試劑盒（多重?zé)晒釶CR法）作為伴隨診斷試劑盒。另外，飽和染料（Eva green等）出現(xiàn)推進(jìn)的HRM分析也是可以免做測(cè)序從而判斷基因突變的方法。

除了EGFR之外，還有其他基因的突變與非小細(xì)胞肺癌相關(guān)。比如貝達(dá)396靶向的Alk，和記黃埔savolitinib靶向的c-Met。而有些基因如c-Met，并不是DNA編碼區(qū)的外顯子出現(xiàn)了突變，而是體現(xiàn)在蛋白質(zhì)的表達(dá)量上，需測(cè)試基因的表達(dá)量。以指導(dǎo)臨床用藥為目的的大多測(cè)的是已經(jīng)明確的靶點(diǎn)且有相對(duì)應(yīng)的藥物，而隨著新靶點(diǎn)及靶向藥物的增多，試劑盒里需要添加測(cè)試的基因也隨著增多，測(cè)到十幾個(gè)以上基因的話，就需要用到NGS測(cè)序。

而類似以上檢測(cè)單個(gè)靶點(diǎn)或者個(gè)位數(shù)靶點(diǎn)都是為了明確當(dāng)前的臨床用藥，但

如果（1）是為了疾病分險(xiǎn)預(yù)測(cè)，則需要測(cè)試幾個(gè)甚至上百個(gè)相關(guān)基因。一個(gè)比較出名的例子就是mammaprint，用的mircoarry加探針的方法測(cè)試近70多個(gè)乳腺癌相關(guān)基因的表達(dá)情況，給出不同risk評(píng)級(jí)。

如果（2）EGFR 陽(yáng)性患者對(duì)厄諾替尼都無(wú)應(yīng)答，需要問(wèn)的是“是哪條未知通路的開(kāi)啟？”；或者（3）非小細(xì)胞肺癌中15%-45%的患者分型到"其他“這一欄，他們的基因或mRNA或蛋白層面的異常是否有共性？

需要的可能就是全基因組、全轉(zhuǎn)錄組的測(cè)試與分析，而這些解決的是未來(lái)。

2.創(chuàng)新企業(yè)的發(fā)展機(jī)會(huì)：技術(shù)上的細(xì)分領(lǐng)域

把基因測(cè)序拆分為上游樣本處理/建庫(kù)，中游測(cè)序新一代測(cè)序技術(shù)一覽（市場(chǎng)上部分kit以“是否突變”這個(gè)目的為主，不做測(cè)序），下游測(cè)序結(jié)果分析。每個(gè)環(huán)節(jié)有不同的技術(shù)，每個(gè)技術(shù)相當(dāng)于一個(gè)”零件“，零件也在不停地迭代中。需要根據(jù)待能解決的問(wèn)題（目的和實(shí)驗(yàn)對(duì)象），挑選合適的工具進(jìn)行組合，才會(huì)變得有價(jià)值。

創(chuàng)新企業(yè)可以選擇其中一個(gè)作為切入點(diǎn)，比如說(shuō)微流控。這是目前比較熱的一個(gè)點(diǎn)，本質(zhì)上講是在微米尺度操縱液體的一種技術(shù)手段?？梢詫悠贩指粼谝粋€(gè)個(gè)微室里獨(dú)立的進(jìn)行反應(yīng)，有液滴法（油包水，瓊脂糖包水），芯片法。這也是研究單個(gè)細(xì)胞，細(xì)胞與細(xì)胞之間關(guān)系最有效的方法。那利用微流控做單細(xì)胞測(cè)序，下游需要的是單細(xì)胞擴(kuò)增試劑、建庫(kù)試劑、測(cè)序平臺(tái)，相應(yīng)的微流控公司可將各環(huán)節(jié)委托給相應(yīng)的公司完成自己的產(chǎn)品。

3.最后需要加個(gè)殼

小編這里“加殼”意思是把產(chǎn)品做成一體化機(jī)器，配上彩色觸屏和自動(dòng)打印。“加殼”不僅在于更方便，而且可以某種程度的上保護(hù)這樸實(shí)無(wú)華的原理（專利），還可以賣(mài)個(gè)好價(jià)錢(qián)。

產(chǎn)品也許是兩個(gè)極端發(fā)展：一種是簡(jiǎn)單方便（檢測(cè)基因或蛋白較少）；一種是提高深度、通量、準(zhǔn)確度（高通量、單細(xì)胞）。目前測(cè)試集中于低通量的檢測(cè)蛋白質(zhì)、DNA上，而缺失中心法則中的樞紐RNA，而其中的mRNA可利用3'端ployA富集來(lái)高通量測(cè)序。希望中國(guó)的人口優(yōu)勢(shì)能夠促進(jìn)數(shù)據(jù)庫(kù)的發(fā)展，出現(xiàn)FMI、benevolent AI、Adapsyn bioscience這樣的公司，加速疾病相關(guān)靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知。

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