環(huán)丙胺（CPA）是制備多種生物活性物質的重要中間體。傳統(tǒng)的間歇法制備CPA在霍夫曼重排過程中面臨著生產(chǎn)效率低、穩(wěn)定性差、工藝復雜等問題。今天介紹一篇文章，該文章作者團隊研究了微反應器內環(huán)丙甲酰胺的霍夫曼重排反應的基本規(guī)律，通過構建微化工系統(tǒng)實現(xiàn)了環(huán)丙胺合成的新工藝開發(fā)與過程強化，對以后的大型環(huán)丙胺生產(chǎn)裝置設計有著很好的指導價值，并且該工作的經(jīng)驗可以擴展到其他霍夫曼重排體系的研究中。

第一作者：黃晉培

通訊作者：徐建鴻 教授

通訊單位：清華大學

全文速覽

1.提出了一種新的連續(xù)流動法制備CPA，利用連續(xù)流動微反應系統(tǒng)的特點，在間歇反應器中成功地實現(xiàn)了由原來的兩級反應改為一級反應的簡單過程。

2.在溫度為90℃，停留4min，CPA的收率可達96%。隨著進料溫度的升高，連續(xù)流動法的反應濃度甚至可以高于間歇法。

背景介紹

CPA是一種重要的精細化工中間體，是生產(chǎn)氟哌酸類抗生素、抗免疫缺陷病毒藥物、除草劑等的重要原料。目前，全球每年CPA需求量超過10000噸，在醫(yī)藥工業(yè)中占有較大的比重。廣泛應用的CPA合成路線為γ-丁內酯，包括酯交換、環(huán)化、酰胺化和霍夫曼重排。其中環(huán)丙酰胺（CPCA）的霍夫曼重排是關鍵步驟。霍夫曼重排通常用于將酰胺轉化為相應的胺，是一種常見的有機反應，用于生產(chǎn)多種重要的中間體和精細化工產(chǎn)品。目前工業(yè)上使用釜式工藝進行環(huán)丙胺的合成。為了保證收率以及安全性，整個反應過程需要長時間低溫操作，反應周期長，能耗高；多步反應（低溫和高溫兩個反應階段）、多步進料，操作繁瑣，產(chǎn)品質量和穩(wěn)定性差，這些問題制約著環(huán)丙胺的高效生產(chǎn)。

全文圖解

圖1 連續(xù)流反應器系統(tǒng)示意圖

圖2 氯化反應速率隨溫度的變化情況

圖3 水解反應速率隨溫度的變化情況

通過實驗發(fā)現(xiàn)，在環(huán)丙甲酰胺的霍夫曼重排過程中，主反應（氯化反應）的活化能要比副反應（水解反應）的活化能大的多，這意味著理論上反應溫度升高更有利于主反應的進行，如圖2和圖3所示。微化工系統(tǒng)傳熱傳質快、參數(shù)控制精確以及連續(xù)流工藝本征安全等優(yōu)點，為將整個反應過程由兩階段反應縮減為一步高溫連續(xù)反應的想法提供了可行性。

圖4 微反應器中不同溫度反應所需的停留時間

（a）50℃，60℃，70℃（b）80℃，90℃

最終經(jīng)過不斷的反應條件優(yōu)化，該團隊開發(fā)出了一種切實可用的高效合成環(huán)丙胺的連續(xù)微反應工藝。該工藝試劑用量少（次氯酸鈉2%，氫氧化鈉10%），反應時間短（由原先3h縮減為4min），同時產(chǎn)品質量和穩(wěn)定性高（微反應 95~96% vs 釜式85~95%）。

小結

該團隊提出一種新的連續(xù)流動微反應系統(tǒng)來制備CPA以實現(xiàn)過程強化。將原來的兩級反應與一級反應相結合，使該連續(xù)流動系統(tǒng)操作簡單，工藝流程短。通過提高反應溫度，反應速度加快了幾個數(shù)量級，反應時間從幾小時縮短到幾分鐘。 該團隊的研究結果表明，在最佳條件下，CPA可獲得較高的收率。

免責聲明：文章來源《化工過程強化 PI》-微信公眾號  以傳播知識、有益學習和研究為宗旨。 轉載僅供參考學習及傳遞有用信息，版權歸原作者所有，如侵犯權益，請聯(lián)系刪除。