在化學(xué)合成領(lǐng)域中，相比傳統(tǒng)的間歇法反應(yīng)釜而言，基于模塊集成化的微流控系統(tǒng)和微通道高通量連續(xù)流反應(yīng)器由于其卓越的傳熱、傳質(zhì)性能及本質(zhì)安全屬性而受到越來越多的關(guān)注。

從(1R,2S,4S)-7-氧二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-酸乙酯(1)合成藥物中間體(1R,2S,4S)-(7-氧-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)-氨基甲酸乙酯(4)的傳統(tǒng)間歇法反應(yīng)包括肼解、疊氮化和重排醇解三步，在疊氮化過程中淬滅過量的水合肼時(shí)放熱非常劇烈。

在適當(dāng)調(diào)整反應(yīng)條件之后，所有的三步反應(yīng)都可以用微反應(yīng)器系統(tǒng)連續(xù)流工藝實(shí)現(xiàn)，并且操作安全，三步反應(yīng)收率分別為96%，94%和84%。

在傳統(tǒng)的間歇法反應(yīng)中，為了使第一步肼解反應(yīng)進(jìn)行完全，需要加入1.9倍量的水合肼并在95℃條件下反應(yīng)24h。由于微反應(yīng)器有著高效的混合和傳質(zhì)效果，在93℃條件下只需1.1倍量的水合肼，停留時(shí)間1.8h，轉(zhuǎn)化率可大于96%。

在第二步疊氮化過程中，中間體酰肼用磷酸酸化，再和10%亞硝酸鈉水溶液泵入微反應(yīng)器，反應(yīng)溫度為2℃，流速0.5mL/min，停留時(shí)間為2min，液相轉(zhuǎn)化率為94%。由于上一步肼解反應(yīng)避免了過量水合肼的使用，顯著降低了疊氮化反應(yīng)中淬滅過量水合肼的放熱量，而且全程自動化控制也極大提高了疊氮化合物實(shí)驗(yàn)操作的安全系數(shù)。

重排醇解反應(yīng)在室溫下的反應(yīng)速度非常慢，疊氮化合物的二氯甲烷溶液和乙醇等體積泵入微反應(yīng)器并以0.5mL/min的速度在60℃條件下循環(huán)20h可轉(zhuǎn)化完全，產(chǎn)率84%。

對比目標(biāo)物的間歇法合成，微反應(yīng)器的制備方法具有高效、安全、操作簡單、高收率等優(yōu)點(diǎn)。該應(yīng)用實(shí)例表明了微反應(yīng)器系統(tǒng)不僅特別適合用于強(qiáng)放熱類反應(yīng)，在處理不穩(wěn)定中間體方面也彰顯出了卓越的優(yōu)勢。

參考文獻(xiàn)：Organic Process Research & Development 2009, 13, 747–750

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